Phương pháp nghiên cứu xây dựng công thức thuốc giảm đau từ Morphin

Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên ruột qua thụ thể ở sừng sau tủy sống. Tác dụng rất đa dạng, bao gồm giảm đau, buồn ngủ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô hấp, giảm nhu động dạ dày ruột, buồn nôn, nôn, thay đổi về nội tiết và hệ thần kinh tự động. Tác dụng giảm đau do thay đổi nhận cảm đau và một phần do tăng ngưỡng đau. Morphin ức chế hô hấp là do ức chế tác dụng kích thích của CO2 trên trung tâm hô hấp ở hành não.

Đây là thuốc giảm đau trung ương được sử dụng nhiều trong các trường hợp sau: Ðau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác; Ðau sau chấn thương; Ðau sau phẫu thuật; Ðau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư.

Tuy nhiên, do morphin có rất nhiều tác dụng phụ như: Ức chế thần kinh; Tăng tiết hormon chống bài niệu; Buồn nôn và nôn (khoảng 20%), táo bón; Ức chế hô hấp, bồn chồn, khó chịu, yếu cơ; Hạ huyết áp thế đứng…(Ít gặp). Do đó việc sử dụng morphin cần thận trọng: phải dùng với liều nhỏ nhất mà có tác dụng và càng ít thường xuyên nếu có thể, để tránh nghiện. Đặc biệt dùng thuốc kéo dài sẽ gây nghiện và ngừng thuốc đột ngột sau khi dùng thuốc một đợt lâu, sẽ xuất hiện hội chứng cai thuốc.

Do đó để khắc phục những hạn chế của morphin, các nhà nghiên cứu đã xây dựng phương pháp xác định cấu trúc có tác dụng chính của morphin và sử dụng các nhóm thế để tạo ra các dẫn chất mới có hiệu quả điều trị cao.

* Xác định cấu trúc mang hoạt tính của Morphin:

a) Lần lượt loại bỏ từng phần trong cấu trúc của Morphin để xác định:

1) Bỏ vòng tetrahydrofuran và nhóm hydroxyl ở R’

Ta được hợp chất Levorphanol có tác dụng giảm đau mạnh hơn 3-4 lần morphin, tuy nhiên vẫn còn tác dụng gây nghiện. Qua đó cho thấy vòng tetrahydrofuran và nhóm hydroxyl không quan trọng trong hoạt tính giảm đau.

2) Bỏ nửa vòng cyclohexen:

Cho ta, 3 hợp chất: Benzomorphan, Cyclazocin và Pentazocin. Ba hợp chất này có tác dụng gây nghiện rất thấp, tuy nhiên tác dụng giảm đau không rõ. Qua đó cho thấy, vòng cyclohexen tạo ra tác dụng gây nghiện.

3) Bỏ vòng liên kết cuối cùng:  

Cho ta hợp chất Demerol, chỉ còn 10-12% tác dụng giảm đau so với morphin. Vì vậy, vòng cyclohexan không quan trọng với hoạt tính giảm đau.

Qua đó đã xác định được cấu trúc có hoạt tính của morphin được xác định là phần sau đây (màu vàng):

Từ cấu trúc có hoạt tính của Morphin, các nhà nghiên cứu đã tổng hợp các nhóm thế vào cấu trúc cho ta các thuốc mới có tác dụng như: Pethidin, Methadon, Fentanyl.

DS Nguyễn Doãn Anh